تكييف الجهاز المناعي لمواجهة التهديدات الفيروسية

كيف تعمل اللقاحات الفيروسية ولماذا هي فعالة في الحد من الأمراض الفيروسية البشرية؟

كانت الفيروسات موجودة قبل وقت طويل من وصول البشر إلى الأرض. هذه الأحماض النووية هي طفيليات إجبارية للكائنات الخلوية، ويُعتقد أنها تطورت بعد وقت قصير من ظهور أقدم أشكال الحياة على الأرض. كان لدى البشر علاقة تكافلية مع الفيروسات لأكثر من 100000 عام. تمامًا مثل البكتيريا “الجيدة” الموجودة في ميكروبيوم الأمعاء لدينا، لدينا أيضًا أكثر من 100000 فيروس “جيد” في أجسامنا تحافظ على التوازن وتساعد على حمايتنا من الأذى. تقوم الفيروسات بتدريب جهاز المناعة لدينا باستمرار على التفاعل والدفاع ضد العدوى الخطيرة المحتملة. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الإنسان العادي يتعرض كل يوم لأعداد متساوية من الفيروسات والبكتيريا، مما يعني أن جهاز المناعة لدينا يقوم باستمرار بإنشاء أجسام مضادة جديدة لمنع العدوى أو الحد من مدى انتشارها. في بعض الحالات، يؤدي هذا التعرض المستمر للفيروسات إلى دمج تسلسل الحمض النووي الفيروسي في الجينوم الخاص بنا. يُعتقد أن ما يقرب من 8% من الحمض النووي الجينومي البشري مشتق من الفيروسات، وقد لعبت الفيروسات دورًا رئيسيًا في تطور الثدييات. على سبيل المثال، يعتبر Syncytin-1، وهو في الأصل بروتين مشفر فيروسيًا ومدمج في الجينوم البشري، ضروريًا لتكوين المشيمة. في بعض الأحيان، تكون العدوى الفيروسية شديدة الخطورة (مميتة) بحيث يتعذر على أجهزتنا المناعية هزيمتها. ومن الأمثلة على ذلك فيروس الجدري (فاريولا الكبرى)، الذي يقدر أنه قتل 300 مليون شخص منذ عام 1900 بنسبة فتك تقدر بـ 30٪.

لقد لعب التقدم الطبي دورًا رئيسيًا في تعزيز بقاء الإنسان على قيد الحياة. قبل ما يزيد قليلا عن 100 عام، كان متوسط العمر المتوقع للذكور عند الولادة 47 عاما فقط مع ما يقرب من 30٪ من وفيات الرضع خلال السنة الأولى من الحياة. إن التقدم في مجال الصحة العامة الذي أدى إلى زيادة كبيرة في عمر الإنسان لعقود من الزمن كان نتيجة للفهم الموسع لعلم الأحياء الدقيقة، وتطوير المضادات الحيوية، وإنشاء لقاحات فعالة. الهدف الأساسي من التطعيم هو تثقيف جهاز المناعة البشري للتعرف على الفيروس الذي قد يكون مميتًا وتقليل كمية الفيروس في الجسم عند الإصابة حتى يصبح الفرد مصابًا بأعراض خفيفة أو بدون أعراض. الهدف الثاني للصحة العامة هو تقليل عدد الأفراد الذين يمكنهم نقل الفيروس إلى أفراد غير مُطعمين من السكان بشكل كبير.

اكتشفنا خلال القرن العشرين كيفية تخفيف (أو جعل أقل ضراوة) فيروسًا حيًا، وكيفية إنشاء لقاحات مؤتلفة لتحسين استهدافها المناعي وجعلها أكثر أمانًا وفعالية. إن تطوير وإضافة المواد المساعدة إلى معظم اللقاحات منذ ثلاثينيات القرن العشرين يحفز الجهاز المناعي على إنتاج أجسام مضادة مضادة للفيروسات وخلايا الذاكرة التائية طويلة العمر بشكل فعال والتي تتعرف على الفيروس بسرعة في حالة حدوث العدوى مرة أخرى. ونتيجة لهذه التطورات الطبية، تضاعف متوسط العمر المتوقع في البلدان المتقدمة تقريبا، وانخفض معدل الوفيات بين الرضع إلى أقل من 1%. لقد تم القضاء على مرض الجدري الشديد الخطورة. ومع ذلك، فإن التعايش بين الفيروسات والحيوانات والبشر يعني أن ظهور الالتهابات الفيروسية المسببة للأمراض، مثل فيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2)، يظل يمثل تهديدًا مستمرًا.

الالتهابات الفيروسية والاستجابة المناعية

تدخل الفيروسات الجسم عن طريق الاستنشاق، والابتلاع، والاتصال الجنسي، ولدغات الحشرات. تشمل العدوى الفيروسية عمومًا الأسطح المخاطية، مثل الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي والجهاز التناسلي، ولكنها يمكن أن تؤثر أيضًا على أجهزة أخرى مثل الجهاز العصبي أو الجلد. تتأثر نتيجة العدوى الفيروسية بالجرعة (كمية الفيروس التي يتعرض لها الفرد)، والحمل الفيروسي (كمية الفيروس المنتجة في الجسم بعد الإصابة)، وطريق الانتقال، والاستجابة المناعية للمضيف البشري. يؤثر عدد من العوامل على الوظيفة المناعية لجعل المضيف أكثر عرضة أو مقاومة للعدوى، بما في ذلك عوامل الوراثة والعمر ونمط الحياة (مثل التغذية والحالات الطبية الموجودة وعادات نمط الحياة الضارة).

الفيروسات ليست خلوية وليست قادرة على التكاثر من تلقاء نفسها. وبدلا من ذلك، تعتمد الفيروسات على خلايا الشخص المصاب لإكمال دورات حياتها. تتكون أبسط الفيروسات فقط من الحمض النووي (RNA أو DNA) الذي يشفر البروتين الذي يوجه تكاثر الحمض النووي الريبي (RNA) الفيروسي عندما يدخل الخلية المضيفة. تحتوي جميع الفيروسات على غلاف بروتيني وقائي (قفيصة) يحيط بالمادة الوراثية الفيروسية، وبعض الفيروسات أيضًا لها غلاف أو غشاء خارجي. ترتبط الفيروسات بالخلايا المضيفة إما عن طريق الامتزاز أو عن طريق الارتباط بهدف أو مستقبل خلوي محدد. في حالة SARS-CoV-2، يحتوي الغشاء الخارجي للقفيصة على بروتين سبايك يرتبط بمستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) الموجود على الخلايا المضيفة، مما يمكّنه من الدخول. تحدد كمية تعبير ACE2 الأنسجة البشرية الأكثر عرضة للإصابة بعدوى SARS-CoV-2. بمجرد دخول الفيروس إلى الخلية، فإنه يتحكم في آلية الخلية المضيفة لإنتاج نسخ منه. يتم تجميع الفيروسات الجديدة والخروج لتكرار العملية في الخلايا المجاورة. معظم حالات العدوى الفيروسية التي تصيب الإنسان تكون بدون أعراض وتمر دون أن يلاحظها أحد، لكن تنشيط المناعة بواسطة الفيروسات يمكن أن يسبب الحمى والقشعريرة والضعف وآلام العضلات والالتهاب والشعور بالضيق. تنتج جزيئات الإشارة في الجهاز المناعي المعروفة باسم السيتوكينات هذه الأعراض وتلعب دورًا مهمًا في قمع العدوى الفيروسية. يعد التوازن بين السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات/التنظيمية ضروريًا أيضًا لضمان الاستجابة المناعية المناسبة.

الشكل 1: الاستجابة المناعية الخلوية لعدوى SARS-CoV-2

(1) يرتبط SARS-CoV-2 بالخلية الظهارية الرئوية عن طريق الارتباط بمستقبل ACE2، لتبدأ دورة حياته. (2) يدخل الفيروس إلى الخلية ويطلق مادته الوراثية (RNA). (3) تكتشف المستقبلات المناعية الفطرية في الأجزاء الخلوية (الإندوسومات) الحمض النووي الريبي (RNA) الفيروسي، (4) مما يؤدي إلى التنشيط والانتقال النووي لعوامل النسخ الخلوي مثل العامل النووي-كابا ب (NF-kB) والعوامل التنظيمية للإنترفيرون (IRFs). (5) بعد نسخ وترجمة التسلسل الجيني للمضيف المنشط، تطلق الخلية مضادات الفيروسات (الإنترفيرون - IFNs) والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات لتكوين الخلايا المناعية مثل الخلايا الجذعية للتعبير عن الجزيئات المحفزة المشتركة وإنتاج السيتوكينات. (6) تقوم الخلايا التغصنية المناعية بأخذ عينات من المستضدات وعرضها، وسوف تقوم بتنشيط خلايا CD8 + T الساذجة التي تتعرف على الببتيدات الفيروسية المرتبطة بجزيئات MHC من الدرجة الأولى، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا التائية وتوسعها. وفي الوقت نفسه، في العصارة الخلوية للخلية الظهارية الرئوية المصابة، (أ) يتم نسخ الجينوم الفيروسي وترجمته على الريبوسومات المضيفة، مما يؤدي إلى تكوين بروتينات فيروسية جديدة وحمض نووي ريبي (RNA). (ب) تقوم الخلايا أيضًا بأخذ عينات من البروتينات الخلوية باستمرار عن طريق تحلل البروتيزوم، (ج) في النهاية تنتج الببتيدات للعرض عبر جزيئات MHC I على سطح الخلية. (د) إذا كان مستقبل الخلية التائية الموجود على الخلية التائية CD8 + المستجيب المنشط يربط المستضد المشابه لها، فإنه يتعرف على الخلية على أنها مصابة ويحفز موت الخلايا المبرمج، وهي عملية موت الخلايا الخاضعة للرقابة، في الخلية المستهدفة.

تم إنشاء الشكل باستخدام BioRender.com باستخدام قالب معدل (تقدير لجيليان دنفي، دكتوراه).

يجب أن يكون الجهاز المناعي قادرًا على التمييز بين الخلايا المصابة وغير المصابة لمنع المزيد من تكاثر الفيروس مع تقليل الضرر الخلوي (الشكل 1). يتم تقسيم البروتينات الفيروسية الأجنبية إلى شظايا الببتيد الصغيرة المرتبطة ببروتينات الدرجة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC I). يتم عرض مجمع الببتيد-MHC I على سطح جميع الخلايا المنواة والصفائح الدموية. تتعرف خلايا CD8+ T السامة للخلايا والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) على الخلايا التي تعبر عن شظايا البروتين الفيروسي المرتبطة بـ MHC I على أنها غريبة وتدمر الخلايا المصابة. السيتوكينات، وتحديدًا الإنترفيرون من النوع الأول (IFNs)، هي بروتينات إفرازية مهمة تفرزها الخلايا المصابة والتي تمنع تكاثر الفيروس بشكل مباشر وتنبيه الخلايا المحيطة لزيادة جزيئات MHC I السطحية، وبالتالي زيادة احتمال تقديم الببتيدات المشتقة من الفيروس إلى خلايا CD8 + T وخلايا NK. الخلايا (الشكل 1). يتم أيضًا تصنيع السيتوكينات التي تساهم في دفاع المضيف وإطلاقها بواسطة خلايا CD8 + T السامة للخلايا والخلايا القاتلة الطبيعية بعد الاتصال بالخلايا المصابة. توفر هذه السيتوكينات والخلايا التائية المساعدة CD4+ إشارات لتنشيط الخلايا البائية لإنتاج أجسام مضادة تتعرف على الجزيئات الفيروسية خارج الخلايا وتمنع ارتباطها بالخلايا المضيفة. في بعض الحالات، كما هو الحال مع SARS-CoV-2، يمكن أن تؤدي الاستجابة المناعية المفرطة للمضيف البشري في الرئة إلى إطلاق مفرط للسيتوكينات الذي يتسبب عن غير قصد في تلف الأنسجة الجانبية، وفي الحالات القصوى، فشل الأعضاء والموت.

تستخدم الفيروسات استراتيجيات متعددة لتجنب اكتشافها (التهرب المناعي)، وفي بعض الحالات، تقلل من تنظيم الاستجابة المناعية للمضيف (كبت المناعة). يمكن أن يؤدي طفرة في شفرتها الجينية إلى تقليل احتمال اكتشاف الخلايا المناعية (الهروب المناعي) أو السماح للفيروس باكتساب القدرة على إصابة أنواع مضيفة إضافية. تصنع الفيروسات أيضًا بروتينات يمكن أن تتداخل مع الاستجابة المضادة للفيروسات لدى المضيف. على سبيل المثال، تعمل بروتينات SARS-CoV-2 على إضعاف استجابة النوع الأول من الإنترفيرون، وهناك دليل على ضعف نشاط الإنترفيرون من النوع الأول لدى المرضى الذين يعانون من كوفيد-19. بعض الفيروسات، مثل الحماق النطاقي، تدخل في مرحلة الكمون بعد العدوى الأولية، وذلك باستخدام شكل خامل وغير معدي للاختباء في الأنسجة.

الالتهابات الفيروسية: الفوائد والمخاطر

في معظم الحالات، نتعافى من الالتهابات الفيروسية المسببة للأمراض ونطور مناعة طويلة الأمد. الخلايا المناعية التكيفية (الخلايا البائية والتائية)، التي سبق أن واجهت فيروسًا معينًا، قادرة على الاستجابة بسرعة عند الإصابة بالعدوى اللاحقة، وتشكل أساس الذاكرة المناعية. المناعة الطبيعية هي الفائدة الأكثر مباشرة للمضيف بعد الإصابة الفيروسية. يمكن أن تكون العدوى الفيروسية في وقت مبكر من الحياة مفيدة في “تثقيف” جهاز المناعة. على سبيل المثال، تم تعزيز وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية في الفئران المصابة بفيروس الهربس الفأري بشكل خفي بالمقارنة مع حيوانات التحكم. من المحتمل أن تلعب الفيروسات المتبادلة أو المتعايشة، مثل عاثيات البكتيريا الموجودة في بطانات الأغشية المخاطية، دورًا وقائيًا في حماية البشر من غزو البكتيريا.

ومن ناحية أخرى، هناك العديد من المخاطر المرتبطة بالعدوى الفيروسية. يمكن أن تصبح العدوى مزمنة، وهي حالة تتميز باستمرار وجود فيروس معدي مع مرض مستمر أو متكرر كما يحدث في مرض الإيدز أو التهاب الكبد C. يمكن أن يصاحب المرض الفيروسي أعراض حادة أو طويلة الأمد مرتبطة بالاستجابة المناعية المستمرة للمضيف. لدى بعض الناجين من كوفيد-19 الحاد، هناك دليل على حدوث مضاعفات عصبية ناجمة عن استمرار إنتاج السيتوكينات (التعب، ضباب الدماغ، فقدان الحواس)، أو اضطرابات المناعة الذاتية بما في ذلك متلازمة غيلان باريه. يمكن أن تزيد العدوى الفيروسية المستمرة من خطر الإصابة بأمراض أخرى مثل سرطان عنق الرحم بعد الإصابة ببعض أشكال فيروس الورم الحليمي البشري (HPV)، أو الالتهاب الرئوي الجرثومي الثانوي بعد عدوى الجهاز التنفسي الفيروسية. ارتبطت حالات العدوى أثناء الحمل بالولادة المبكرة، ونتائج سلبية على النمو العصبي لدى الجنين (على سبيل المثال، صغر الرأس الذي شوهد مع فيروس زيكا). في حين أن هناك أدوية جديدة مضادة للفيروسات لبعض الأمراض الفيروسية (التهاب الكبد B وC، وفيروسات الهربس)، إلا أنه لا توجد علاجات فعالة لمعظم حالات العدوى الفيروسية بشكل عام. بدلا من ذلك، يتم استخدام الأدوية لعلاج الأعراض أو تخفيفها، ولها مجموعاتها الخاصة من الآثار الجانبية والمضاعفات.

إن تاريخنا مع مبادئ التطعيم يعود إلى قرون مضت

كما ذكرنا سابقًا، يتعرض جهاز المناعة البشري بشكل مستمر للعدوى الفيروسية. وبالتالي، فإن التطعيم مخصص في المقام الأول لتلك العدوى الفيروسية التي يمكن أن تسبب درجة كبيرة من المراضة والوفيات. لقد تم الاعتراف بالمبادئ الأساسية للتطعيم وممارستها من قبل بعض المجتمعات منذ قرون. في وقت مبكر من القرن العاشر، مارست الحضارات في الصين وإفريقيا والهند أشكالًا من التجدير، وهو مصطلح يشير إلى ممارسة التعرضات الصغيرة الخاضعة للرقابة للفيروسات الحية لتطوير المناعة. في القرن السادس عشر، اكتسبت ممارسة التجدير استخدامًا واسع النطاق كوسيلة لمكافحة الجدري. الشخص الذي يسعى للحصول على المناعة سوف يتلقى خدشًا على ذراعه ويتم فرك القيح الناتج عن بثرة الجدري أو جرب الجدري المجفف على هذا الجرح السطحي (وهذا مجرد مثال واحد على تقنية التجدير). إن الكمية الصغيرة من التعرض الفيروسي من شأنها أن تنتج عدوى متواضعة أقل خطورة بكثير من المسار التنفسي النموذجي. بعد الشفاء، يصبح الفرد محصنًا ضد المزيد من عدوى الجدري. إن فكرة التسبب في عدوى فيروسية خفيفة لمنع حدوث عدوى موهنة أو مميتة لاحقة دفعت إدوارد جينر في عام 1796 إلى إنشاء ما يعتبر اللقاح “الأول”. أصاب جينر الأفراد بفيروس جدري البقر الحميد، والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بفيروس الجدري، مما سمح لهم بأن يصبحوا محميين مناعيًا ضد الجدري المميت للغاية. تم تطوير كلمة “لقاح” منذ أكثر من 300 عام، وهي مشتقة من الكلمة اللاتينية vaccinus، أو “الأبقار” بسبب ارتباطها بجدري البقر. يسلط الجدول 1 الضوء على بعض الأمراض الفيروسية البشرية الشائعة واللقاحات التي تم تطويرها للوقاية منها.

الجدول 1. الفيروسات الشائعة التي تسبب أمراض الإنسان. تمت الموافقة على اللقاحات من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للاستخدام في الولايات المتحدة.

1- يستخدم لقاح شلل الأطفال الفموي (الفيروس الحي) في بلدان أخرى. 2 – تمت الموافقة على ترخيص الاستخدام في حالات الطوارئ في وقت كتابة هذا التقرير. 3- أعلنت منظمة الصحة العالمية استئصاله عام 1980. 4- يمكن أن يسبب تشوهات خلقية (صغر الرأس) عند النساء الحوامل اللاتي يصابن به. المصادر الرئيسية للمعلومات المستخدمة في تجميع هذا الجدول: https://www.drugs.com/drug-class/viral-vaccines.html، https://www.vaccines.gov/basics/types والمواقع الإلكترونية لمراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها ومنظمة الصحة العالمية.

ما هي أهداف التطعيم اليوم؟

يشغل الناس بشكل متزايد نفس المساحات التي تشغلها الحيوانات والحشرات التي تحمل ويمكن أن تنقل فيروسات جديدة مسببة للأمراض للإنسان. إن اللقاحات التي تم تطويرها ضد هذه الفيروسات المسببة للأمراض الجديدة قد لا تمنع دائمًا المرض اللاحق. ومع ذلك، فإن الهدف من التحصين الفعال هو تقليل تكاثر الفيروس إلى ما دون النقطة التي ينتقل عندها الفيروس أو يسبب حالة مرضية. في الوقت الحالي، تشير البيانات المتاحة إلى أن لقاحات Pfizer-BioNTech وModerna وJohnson & Johnson وAstraZeneca المطورة ضد SARS-CoV-2 لديها القدرة على تقليل الحمل الفيروسي لدى أولئك الذين تم تطعيمهم وتقليل مرض كوفيد-19 الشديد والفيروسات بشكل كبير. الانتقال.

تختلف وظيفة المناعة والاستجابات للإهانة الفيروسية بين البشر. يستجيب معظم الأفراد للعدوى الفيروسية عن طريق تكوين أجسام مضادة تتعرف على أجزاء البروتين القصيرة من الفيروس والتي يشار إليها باسم الحواتم. ينتج الجهاز المناعي لدى الشخص مجموعة من الأجسام المضادة ضد مجموعة من الحواتم الفيروسية، ويمكن أن تختلف هذه المجموعة بين الأفراد. كما هو الحال مع كوفيد-19، تسمح الأجسام المضادة التي تتعرف على الحواتم الفيروسية المحددة باستجابة مناعية أكثر فعالية عند التعرض اللاحق للفيروس. اعتمادًا على تصميمها، تساعد اللقاحات في توجيه الجهاز المناعي للشخص لإنتاج أجسام مضادة معادلة تكون أكثر فعالية في تقليل الحمل الفيروسي. علاوة على ذلك، تعمل اللقاحات بشكل فعال على تعزيز تطور خلايا الذاكرة T وB التي يمكن أن تحفز إنتاج الأجسام المضادة بسرعة عند إعادة العدوى. ومع ذلك، في الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة أو نقص المناعة، لن ينتج التطعيم الاستجابة المناعية الوقائية المطلوبة. بالنسبة لهؤلاء الأفراد، تعتبر التطعيمات واسعة النطاق للسكان وقائية عن طريق تقليل انتشار الفيروس بين السكان، وبالتالي تقليل فرصهم في مواجهة الفيروس.

ما هي أنواع اللقاحات المستخدمة اليوم؟

يتم استخدام عدة أنواع من استراتيجيات التطعيم حاليًا، وتشمل اللقاحات شائعة الاستخدام الفيروسات الحية الموهنة (فيروس مضعف)، والفيروسات المعطلة (الفيروسات الميتة)، والوحدة الفرعية أو الوحدة الفرعية المؤتلفة (قطعة من الفيروس) (الشكل 2). اليوم، يقتصر التطعيم بالفيروس الحي الموهن على المجموعات السكانية التي يصعب فيها الحصول على تطعيم كافٍ على نطاق واسع لمنع تفشي الفيروس. تشمل المكونات الشائعة في اللقاحات المكونات النشطة والمواد الحافظة والمثبتات (الشكل 3). تشتمل العديد من اللقاحات على مواد مساعدة تعزز الاستجابة المناعية للشخص للقاح. تم استخدام المواد المساعدة المصنوعة من الألومنيوم منذ ثلاثينيات القرن العشرين وهي موجودة في لقاحات التهاب الكبد A والتهاب الكبد B والمستدمية النزلية من النوع b. في اللقاحات المكونة من فيروس سليم وميت، تعمل البروتينات السكرية المرتبطة بالقفيصة الفيروسية كمساعد. تحتوي لقاحات الحمض النووي الريبوزي (RNA) على الجسيمات الشحمية التي تغلف الحمض النووي الريبي (RNA) وتحميه، وتسهل دخوله إلى الخلايا. تعمل هذه الجسيمات الشحمية كمواد مساعدة. لا تُستخدم المواد المساعدة في اللقاحات الفيروسية الحية التي يكون الهدف فيها تحفيز استجابة مناعية طبيعية لسلالات ضعيفة من الفيروسات المتكاثرة

Source