عدوى الدماغ بفيروس SARS-CoV-2: عواقب مدى الحياة

الشكل 1. طريقان لعدوى الدماغ يمكن من خلالهما دخول SARS-CoV-2 إلى منطقة ما تحت المهاد وإصابة الخلايا العصبية GnRH. يلتصق الفيروس بالخلايا التي تحتوي على مستقبلات سطحية ويدخل إليها مثل ACE2 (رمز أسود يشبه المفتاح) أو NRP1 (الأسطوانة الحمراء). تظهر الخلايا العصبية GnRH كلا الأمرين، مما قد يزيد من ضعفها. أ. المسار الدموي، حيث يشق فيروس الجهاز التنفسي (الكرات البيضاء) طريقه عبر الرئتين إلى مجرى الدم (الأحمر الداكن)، ومن ثم إلى البروز المتوسط (ME)، وهو جزء من منطقة ما تحت المهاد الذي يؤوي “مُثَخَّب” أو متسرب الأوعية الدموية. قد يؤثر الفيروس على عدد من أنواع الخلايا المختلفة محليًا، بما في ذلك الخلايا العصبية GnRH (باللون الأخضر)، التي تقترب أطرافها الإفرازية من الأوعية المثقبة، وخلايا التانيسيت (الرمادية)، التي تتحكم عملياتها في هذا الإفراز وتنقل أيضًا الهرمونات الأخرى المنقولة بالدم والمواد الأخرى إلى الدماغ. . بمجرد دخول الفيروس إلى بطينات الدماغ (V)، وهي قنوات مملوءة بالسوائل داخل الدماغ، يمكن أن ينتقل أيضًا إلى مناطق أخرى. ب. الطريق الشمي، حيث يدخل الفيروس إلى البصلة الشمية (OB) للدماغ مباشرة من الأنف عبر الصفيحة المصفوية العظمية عن طريق الحزم العصبية أو الخلايا العصبية الشمية المصابة وأنواع الخلايا الأخرى. الخلايا العصبية GnRH، التي تولد في الظهارة الأنفية خلال الفترة الجنينية وتهاجر إلى الدماغ على طول هذه الحزم العصبية إلى مواقعها النهائية، لا تزال تحافظ على اتصال مع مكان ولادتها، وبالتالي يمكن أن تصاب بالعدوى بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال الخلايا العصبية الشمية أو غيرها. الخلايا. تتجه الخلايا العصبية GnRH أيضًا إلى أجزاء من الدماغ المشاركة في وظائف عليا مثل الإدراك، مما قد يساهم في ظهور أعراض فيروس كورونا طويلة الأمد، مثل “ضباب الدماغ”.
فريق WATCH، الذي تأسس لتوضيح الدور الذي تلعبه خلايا الدماغ المتخصصة تسمى tanycytes في العمليات الفسيولوجية المختلفة، يبحث في كيفية ومكان إصابة فيروس SARS-CoV-2 بالدماغ، وبعض العواقب طويلة المدى لهذا الغزو العصبي.

يجمع مشروع التآزر التابع لمجلس البحوث الأوروبي (ERC) WATCH (الشيخوخة الجيدة والتحكم في الصحة) فرقًا من ثلاثة باحثين رئيسيين: فنسنت بريفوت، عالم الغدد الصم العصبية الذي يعمل في المعهد الوطني الفرنسي لأبحاث الصحة (INSERM) في ليل، فرنسا. ; ماركوس شوانينجر، طبيب أعصاب في جامعة لوبيك، ألمانيا؛ وروبن نوغيريراس، خبير في التمثيل الغذائي الجزيئي في جامعة سانتياغو دي كومبوستيلا في إسبانيا. ويبحثون معًا في كيفية قيام الخلايا التانيسيتية - وهي خلايا متخصصة للغاية تتواجد في جزء صغير من الدماغ يسمى منطقة ما تحت المهاد - بتنظيم العمليات الفسيولوجية المختلفة.

مشتبه به غير عادي

في أوائل عام 2020، عندما ظهر فيروس كورونا لأول مرة في أوروبا، كان من الواضح لأي أطباء أعصاب أو علماء أعصاب جديرين بالملاحظة أن الفيروس المسبب، SARS-CoV-2، لا بد أنه يصيب الدماغ، والأهم من ذلك، تحت المهاد. هذا الجزء من الدماغ، ليس أكبر من نهايته. يعمل إبهام الإنسان كمركز يتفاعل من خلاله الدماغ والجسم. تؤثر المجموعات العديدة من الخلايا العصبية والدبقية عالية التخصص التي تشكل منطقة ما تحت المهاد على كل وظيفة جسدية تقريبًا: النمو، وتناول الطعام وإنفاقه، بما في ذلك استقلاب الدهون والسكر، وتوازن الماء ووظيفة الكلى، ووظيفة القلب والأوعية الدموية والجهاز التنفسي، والتحكم في درجة الحرارة، والاستجابة للضغط، التمايز الجنسي والتكاثر، وحتى الشيخوخة، على سبيل المثال لا الحصر.

ترسل الخلايا تحت المهاد إشارات هرمونية إلى أجزاء مختلفة من الجسم، بشكل أساسي من خلال الغدة النخامية الموجودة أسفل منطقة ما تحت المهاد مباشرةً، كما تتلقى أيضًا المعلومات البيئية والتغذية المرتدة من أجزاء مختلفة من الجسم. وعندما تتعطل عملية الاتصال هذه، تظهر الأمراض. كما أن منطقة ما تحت المهاد متصلة وظيفيًا وتشريحيًا بالأنف. وربما الأهم من ذلك، أنه لتسهيل تبادل الرسائل بين الدماغ والجسم، يكون “الحاجز الدموي الدماغي” المكون من جدران الشعيرات الدموية مساميًا في أجزاء من منطقة ما تحت المهاد، مما يوفر سهولة الوصول إلى الفيروس المنتشر، على سبيل المثال.

في غضون أسابيع قليلة من ظهور كوفيد-19، لفت انتباهنا عدد من العلامات: (1) علامات عصبية مثل الصداع وفقدان الوعي والعجز الإدراكي، ناهيك عن خلل في حاسة الشم، (2) حقيقة يبدو أن الرجال أكثر تأثراً من النساء، و(3) زيادة تعرض الأشخاص لأمراض الطاقة أو توازن السوائل مثل السمنة أو مرض السكري أو ارتفاع ضغط الدم، و(4) تحرير العمليات اللازمة للحفاظ على الحياة، مثل اكتشاف والاستجابة لنقص الأكسجين في الدم. هل يمكن لـ SARS-CoV-2، وهو فيروس تنفسي اسميًا، أن يكون قادرًا على إصابة أعضاء أخرى، بما في ذلك الدماغ، وخاصة منطقة ما تحت المهاد، وبالتالي يمثل بعض الأعراض التي لا يمكن تفسيرها والتي كان المرضى يعانون منها في جميع أنحاء العالم؟ وإذا كان الأمر كذلك، فما هي العواقب طويلة المدى لهذه العدوى؟

من كوفيد-19 الحاد إلى كوفيد-19 الطويل

بمباركة مجلس البحوث الأوروبي لاستخدام بعض تمويلنا، بدأ اتحاد WATCH في العمل: ركز فريق فنسنت بريفوت على تحليل البيانات المتاحة للجمهور، وفي النهاية، أدمغة المرضى لإثبات قابلية منطقة ما تحت المهاد للإصابة بفيروس SARS-CoV-2، وأظهر فريق ماركوس شوانينجر ذلك أصيبت خلايا الحاجز الدموي الدماغي بالفيروس وقتلتها، وبحث فريق روبن نوغيراس عن جزيئات الدخول الفيروسية في الكبد، والتي تشبه الدماغ في كثير من النواحي، لفهم سبب ارتفاع مستويات المرضى الذين يعانون من اضطرابات استقلابية معينة. مخاطرة. ومع ذلك، فإن نتائجنا المبكرة حول حساسية الدماغ، وخاصة وجود الفيروس في منطقة ما تحت المهاد للمرضى الذين ماتوا بسبب كوفيد-19، قوبلت بالتشكيك حتى بدأت مجموعات أخرى أيضًا في الإبلاغ عن الغزو العصبي.

على طول الطريق، بررت ثلاثة اكتشافات مهمة أخرى اهتمامنا بمنطقة ما تحت المهاد كهدف لعدوى SARS-CoV-2:

يعاني العديد من مرضى كوفيد-19 من أعراض منهكة، بما في ذلك أعراض عصبية مثل التعب والصداع و”ضباب الدماغ”، والتي تستمر لأشهر أو حتى سنوات بعد الإصابة الأولية. ويُعرف هذا باسم كوفيد الطويل الأمد، أو متلازمة ما بعد كوفيد، أو عقابيل كوفيد ما بعد الحادة؛

غالبًا ما يُظهر الرجال المصابون بالفيروس انخفاضًا في مستويات هرمون التستوستيرون؛ و

وفي مشروع مختلف، أظهر فريق بريفوت أن انخفاض أو تحرير إنتاج الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH)، وهو الهرمون التناسلي الرئيسي الذي يطلقه منطقة ما تحت المهاد الذي ينظم إنتاج الهرمونات الجنسية ونضوج ووظيفة الأعضاء الجنسية، كان السبب وراء ذلك. السبب وراء التدهور المعرفي التدريجي الذي يحدث لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة داون وربما مرض الزهايمر.

الخلايا العصبية GnRH تحت المهاد، بالإضافة إلى وظيفتها في تنظيم الخصوبة، تتجه أيضًا إلى أجزاء من الدماغ المشاركة في الذاكرة والتعلم والتفكير، وتحل محل GnRH في الجرعات والأنماط التي تحدث بشكل طبيعي. الخلايا العصبية GnRH تحت المهاد، بالإضافة إلى وظيفتها في تنظيم الخصوبة ، أيضًا على أجزاء من الدماغ المشاركة في الذاكرة والتعلم والتفكير، واستبدال GnRH بجرعات وأنماط تحدث بشكل طبيعي أدى إلى تحسين الوظيفة الإدراكية والاتصال داخل الدماغ لدى هؤلاء المرضى. ويشير هذا إلى أنه إذا كانت مستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة التي أظهرها الناجون من فيروس كورونا الذكور ناجمة عن عدوى أو خلل في الخلايا العصبية GnRH، فإن نفس الظاهرة يمكن أن تفسر أيضًا العجز الإدراكي الذي يحدث لدى مرضى فيروس كورونا لفترة طويلة.

وبمساعدة العديد من الفرق الأخرى في فرنسا وإسبانيا والمملكة المتحدة، نظرنا أيضًا إلى الناجين من كوفيد-19 الذين تمت متابعتهم لعدة أشهر بعد الإصابة الحادة للسؤال عما إذا كان SARS-CoV-2 يدخل منطقة ما تحت المهاد وكيف، وما إذا كانت العدوى قد غيرت GnRH. الخلايا العصبية وما إذا كانت الأنماط الهرمونية التي أظهرها الناجون الذكور من كوفيد-19 تعكس هذه التغييرات. أظهرت اكتشافاتنا المثيرة للاهتمام، والتي نُشرت مؤخرًا في مجلة eBioMedicine:

قد يكون انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون الذي يستمر لدى بعض الرجال أو الذي يظهر بعد أشهر أو سنوات من الإصابة الحادة بكوفيد-19 ناجمًا عن خلل في منطقة ما تحت المهاد وليس عن إصابة الأعضاء الطرفية. على وجه التحديد، عندما تنخفض مستويات الهرمون الجنسي، يعوض الدماغ عن طريق إطلاق المزيد من هرمون GnRH لزيادة مستويات الهرمونات التناسلية، وهي هرمونات وسيطة، عن طريق الغدة النخامية، لزيادة مستويات الهرمون الجنسي. في مرضى كوفيد-19 الذكور، سواء في المرحلة الحادة من العدوى أو بعد أشهر، لم تكن هناك زيادة تعويضية في هرمونات الغدد التناسلية، مما يشير إلى أن الدماغ لا يستطيع إنتاج أو إطلاق المزيد من هرمون GnRH.

الشكل 2. خلية عصبية GnRH (يتم تحديدها من خلال تعبيرها عن GnRH، باللون الأحمر) في دماغ مريض توفي بعد الإصابة. تعبر الخلية العصبية عن جزيء ACE2 (الأبيض) الذي يستخدمه الفيروس لدخول معظم الخلايا المستهدفة. وجود البروتين الفيروسي (الأخضر)، وهو بروتين على سطح الفيروس يرتبط بالخلية المستهدفة، في نفس الخلية يشير إلى أنها مصابة وتنتج المزيد من الفيروسات. باللون الأزرق نواة هذا وخلايا الدماغ المحيطة بها.

المرضى الذين كانت مستويات هرمون التستوستيرون لديهم غير طبيعية في نقاط زمنية متأخرة أظهروا أيضًا خللًا في تنظيم وزن الجسم ومشاكل معرفية/عصبية: بما أن الخلايا التانيسي، وهي نفس الخلايا تحت المهاد التي تنظم إطلاق GnRH بواسطة الخلايا العصبية المنتجة للهرمون، تتحكم أيضًا في تبادل المعلومات الأيضية. بين بقية الجسم ودوائر الدماغ التي تتحكم في التغذية، فإن حقيقة أن كلتا العمليتين قد تم تغييرهما مرة أخرى تشير إلى وجود عدوى في منطقة ما تحت المهاد. في حين أن أعداد مرضانا كانت منخفضة بسبب الصعوبات الكامنة في تجنيد المرضى وإجراء الدراسات السريرية أثناء الجائحة المستمرة، فإن معظم المرضى الذين يعانون من اضطرابات هرمونية أظهروا أيضًا أعراضًا معرفية لمرض كوفيد طويل الأمد.

أظهر كل من منطقة ما تحت المهاد والظهارة الأنفية والبصيلة الشمية في دماغ المرضى الذين ماتوا بسبب كوفيد-19 علامات فيروسية: في جميع عينات ما بعد الوفاة المتاحة لنا، كانت البروتينات الفيروسية والحمض النووي الريبي (المادة الوراثية) قابلة للاكتشاف في هذه المناطق. بما في ذلك العديد من أنواع الخلايا تحت المهاد، بما في ذلك الخلايا الدبقية والخلايا العصبية GnRH. ومن المثير للاهتمام أن الخلايا العصبية GnRH ليست فقط على اتصال بالدم، حيث تطلق هرمونها، ولكنها تولد في الأنف في الجنين قبل أن تهاجر إلى منطقة ما تحت المهاد على طول المسارات المرتبطة بحاسة الشم، ولا تزال تحتفظ بقدم واحدة فيها. الأنف في مرحلة البلوغ، مما يشير إلى أنه من الممكن أن يصابوا بالعدوى إما عن طريق الشم أو عن طريق الدم.

كانت الخلايا العصبية GnRH منتفخة أو تموت في جميع أدمغة المرضى الذين تم فحصهم، مما أضعف بشدة إنتاج GnRH: في حين أن دماغ الإنسان البالغ يحتوي فقط على حوالي 2000 خلية عصبية متناثرة من GnRH، فإن معظم الخلايا العصبية التي حددناها في عينات المرضى كانت مريضة، وذلك تمشيا مع الانخفاض الحاد في تعبير GnRH في هذه العقول. واستقراءًا من الأمراض الأخرى التي تنطوي على فقدان هرمون GnRH في مرحلة البلوغ، يمكن أن يكون ملايين المرضى في جميع أنحاء العالم الذين فقدوا الخلايا العصبية GnRH بسبب كوفيد-19 معرضين لخطر زيادة أو تسارع العجز الإدراكي والتمثيل الغذائي مع تقدمهم في السن.

يمكن أن تكون الخلايا العصبية GnRH في الأجنة والرضع عرضة بشكل خاص لعدوى SARS-CoV-2: في أقسام الأنف والدماغ للأجنة البشرية، حددنا عوامل القابلية الفيروسية في الخلايا العصبية GnRH لحديثي الولادة، وأظهرنا أيضًا أن الفيروس يمكن أن يصيب الجنين المستنبت GnRH. الخلايا العصبية. نظرًا لأن النضج الطبيعي وتنشيط الخلايا العصبية GnRH ضروري ليس فقط للوظيفة الإنجابية اللاحقة ولكن أيضًا لتطوير الوظائف المعرفية والحسية بواسطة الدماغ، فإن هذا الاكتشاف الأخير يشير إلى زيادة خطر الإصابة بضعف النمو العصبي لدى الأطفال المولودين لأمهات مصابات أو مصابات في مرحلة الطفولة. أنفسهم.

لتلخيص ذلك، يثير عملنا شبح “جائحة غير معدية” ثانية ومتأخرة من الاضطرابات المعرفية والتمثيل الغذائي والإنجابي لدى الناجين من كوفيد-19. اجتذب عملنا تمويلًا آخر، منحة ANRS الفرنسية، SIGNAL، لجميع فرق WATCH الثلاثة بالإضافة إلى فريقين متعاونين آخرين لدراسة آثار COVID-19 على شيخوخة الدماغ، ومنحة ERC لإثبات المفهوم، UPGRADE، إلى فريق Prevot لدراسة ما إذا كان علاج GnRH، الذي أثبت فعاليته في دراسة تجريبية لمرضى متلازمة داون، يمكنه أيضًا تحسين الوظيفة الإدراكية في الأمراض المرتبطة بالعمر.

المصدر